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年6月8日，武汉大学生命科学学院细胞稳定湖北省要点实验室梁毅研究小组等在nature子刊nature structural &。 molecular biology杂志在网上发表了一篇研究论文，名为Cryo-EMSTructure OFanamyloid Fibrilformed ByFull-lengthumanprion Protein。 首次在原子水平上分析了全长朊病毒蛋白纤维的高分辨率冷冻电子显微镜结构( 2.70 Å )。
人朊病是不可治愈的致命神经退行性疾病，一般表现为快速发展性痴呆。 无论病因是发散性还是遗传性，临床名称是雅各氏病，还是致命的家族性失眠症，gss综合征，所有朊病毒病都是由单一的分子机制引起的。 即，prnp基因编码朊病毒蛋白( prp )的构象都是由于从其固有的折叠形式(朊病毒蛋白或prpc )到自我复制的错误折叠形式(发痒朊病毒蛋白或prpsc )的一些变化
朊病毒的发现之旅
1957年，美国科学家导游杜谢克( daniel gajdusek，1923-2008年)在巴布新几内亚东部高地发现了土著族fore族，fore族大多患有被称为克鲁氏病的怪病，潜伏期长，前期患者头痛和 患者往往在发病3~6个月内死亡。
最初，导游杜谢克认为克鲁氏病是遗传病，后来，fore族发现有吃去世亲人的器官显示怀念的习惯，导游谢克经过研究，克鲁氏病是经由消化道传达的未知致病因子的传染性疾病。
在导游杜谢克的劝说下，fore族废除了这个习俗，克鲁斯病灭绝了，没有发现新的病例。
格杜舍克，来自诺奖官网的照片
由于发现了一种新的病原和传导机制，消除了这种致命的疾病，导游杜谢克获得了1976年的诺贝尔生理学医学奖。 克鲁氏病的原因是后来发现的朊病毒(朊病毒)。
克雅氏病是罕见的50-70岁之间发生的可传导脑病，感染的人有睡眠障碍、个性变化、互助失调、失语症、视觉丧失、物理、肌肉萎缩、肌阵挛、进行性痴呆等症状，同时发病1年内死亡。 这个病是1922年发现的，但不知道原因，也不能治疗。 克雅氏病的发病率非常低，不足百万分之一，目前世界上每年有6000多人生病。
1982年，美国生物化学学家斯坦利·布尔希纳( stanley prusiner，1942年- )在science杂志上发表了论文，成功地分离了库亚病的因子，并命名为prion (朊病毒)。
1991年，斯坦利·布尔西纳在science杂志上发表了论文，明确了朊病毒的病原机制，明确了动物瘙痒症和人类雅各布病等病原。
斯坦利·布尔西纳，来自诺奖官网的照片
由于朊病毒的发现及其病原机制的阐明，布鲁西纳获得了1997年的诺贝尔生理学医学奖。
朊病毒之谜
中心法则
中心法则是现代生物学中最重要的最基本法则，是现代生物学理论的基础，该法则是dna双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克在1958年发表的。
根据中心法则，遗传新闻的流向是dna→dna(dna的自我复制)、dna→rna (转录)、rna→蛋白质(翻译)、逆转录病毒的rna→rna(rna的自我复制)。
但是，朊病毒是蛋白质，不含dna和rna，也就是说没有遗传物质，但可以自我复制和传递疾病。 朊病毒是生物，但看起来违反了“中心法则”，朊病毒的发现动摇了现代生物学的理论基础。
朊病毒的病原机制
1991年，在朊病毒被发现后的第九年，布鲁西纳成功查明了朊病毒的病原机制。
朊病毒是一种实质上具有感染性的特殊蛋白，朊病毒( sc型prp型蛋白)与生物体内正常的C型prp蛋白接触，C型变成sc型，通过蛋白的变化一并复制自己。
因此，朊病毒依然由基因编码，通过改变正常的prp蛋白构象来实现自我复制和传递疾病。
幸运的是，没有必要修正现代生物学理论基础的中心法则。
严格来说，朊病毒这个译名不合适。 这是因为现在在朊病毒和朊病毒中也被称为prion。
各种类型的朊病毒
朊病毒被发现以来，科学家们陆续在人、动物、植物、真菌、细菌中发现了朊病毒。 其中人朊病毒病已经发现了克鲁氏病、库拉索病、gss综合征及致死性家族性失眠症4种。
年1月21日，西北农林科学技术大学生命科学学院徐晓东课题组在nature communications杂志上发表了研究论文，首次发现了病毒编码的朊病毒。 这个发现把朊病毒从细胞生物扩展到非细胞的病毒世界，证实了朊病毒在自然界中普遍存在。
朊病毒引起的疾病
现在人类发现了很多朊病毒引起的疾病。 例如，在人类中传递的克鲁氏病、库鲁病、致命的家族性失眠、gss综合征等，在动物中传递的疯牛病、羊瘙痒症等。
人朊病毒病一发病就没有药了，一般在一个月内死亡。 疯牛病和羊瘙痒症等动物朊病毒病不仅会给畜牧业带来很大的损失，还会通过使用牛羊肉传给人类。
除了克鲁氏病，发病仅限于小部落，所以部落的人不吃大脑的话，克鲁氏病也会消失。 其他朊病毒依然袭击人类，至今世界上每年仍有6000多人死于库亚卡病。 1986年欧洲发生的疯牛病，除了数十万头牛死亡外，还有数十人感染死亡。
全长朊病毒蛋白纤维的分析
朊病的主要病理特征是prp从细胞型朊蛋白( prpc )向病理型朊蛋白( prpsc )变化，prpsc和prp淀粉样变性作为铸型可以诱导prpc的结构变化。 但是，由于prpsc和prp纤维的不溶性和异质性，至今还没有高分辨率的prpsc和全长prp纤维的结构。
在朊病毒蛋白前期工作的基础上，武汉大学生科院梁毅教授团队、中国科学院上海有机所生物与化学交叉研究中心刘聪教授团队、华中农业大学生命科学技术学院殷平教授团队合作，首次在原子水平上实现全长朊病毒纤维的高分辨率冷
朊蛋白纤维是2根原纤维用左手螺旋的方法缠绕的，在朊蛋白的凝聚过程中，2根原纤维通过在lys194和glu196之间形成的盐桥相互作用，在其相互作用的界面形成了亲水腔。 然后，针对这种新颖的结构，研究小组探索了其病理学意义，发现在prp纤维结构中形成盐桥的三个重要氨基酸残基lys194、glu196、glu211是与prion疾病相关的病理变异部位。
该事业的实验结果表明，在prp的错误折叠过程中，prpc c端的两个α螺旋变化为prp纤维的β折叠结构，cys179和cys214之间的二硫键起着稳定淀粉样纤维结构的作用。
上述研究揭示了在原子水平上prp从prpc向prpsc结构转移的机制，提示不同的病理突变体可能在调节朊病毒蛋白构象的转化中起着不同的作用，并且基于新prp纤维结构的prion疾病
全长人朊病毒蛋白纤维的冷冻电镜结构
全长人朊纤维的原子结构模型
人野生型prpc与prp纤维结构的比较
武汉大学生命科学学院梁毅教授和中国科学院生物化学交叉研究中心刘聪教授是本文的通信作者，武汉大学生科学院级博士研究生王利强是第一作者，中国科学院上海有机所生物化学交叉研究中心博士研究生赵焘是并列第一作者，武汉大学生科学院级博士研究生 这项事业得到了国家自然科学基金委员会和国家科学技术部的支持。
论文链接:
nature/articles/s 41594-020-0441-5
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